Longtemps limitée à des traitements symptomatiques, la prise en charge de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) entre aujourd’hui dans une nouvelle ère avec l’arrivée des biothérapies. À Bordeaux, chercheurs, médecins et ingénieurs unissent leurs compétences autour d’un projet ambitieux mêlant organoïdes, organes-sur-puce et médecine personnalisée. Leur objectif : mieux comprendre cette maladie encore largement méconnue et prédire, à partir des cellules des patients, quels traitements seront les plus efficaces. Rencontre avec Isabelle Dupin, Pauline Henrot et Maëva Zysman du CRCTB, lauréates de l'AAP du PEPR MED-OOC pour le projet MICROCOSM, projet à la croisée de la pneumologie, de la biologie cellulaire et des nouvelles technologies.
- Avant de parler du projet MICROCOSM, pouvez-vous présenter vos activités de recherche respectives ?
Isabelle Dupin (ID) : Je suis Isabelle Dupin et je suis professeure en physiologie et chercheure au CRCTB. J'ai intégré le laboratoire en 2013 et j’ai créé, à mon arrivée, le groupe qui travaille sur la bronchopneumopathie chronique obstructive, la BPCO. Le groupe a beaucoup grossi, et depuis à peu près 6 ans, on a mis en place une thématique sur les modèles 3D, principalement organoïdes, qu'on est en train d'étendre à la thématique organes-sur-puces.
Pauline Henrot (PH) : Je m'appelle Pauline Henrot et je suis, quant à moi, maîtresse de conférences-praticien hospitalier (MCU-PH) en physiologie, avec une activité partagée entre les explorations fonctionnelles respiratoires et la recherche. Je suis rhumatologue de formation, et donc intéressée par l’appareil locomoteur, et je développe cette thématique au sein du groupe BPCO. Je travaille plus particulièrement sur l’atteinte musculaire squelettique associée aux maladies respiratoires chroniques.
Maëva Zysman (MZ) : Moi c'est Maëva Zysman. Je suis professeure des universités-praticien hospitalier (PU-PH) en pneumologie. Je suis arrivée au CRCTB et dans le groupe d'Isabelle en 2019. Je travaille sur la BPCO depuis ma thèse de sciences. Sur le plan clinique, j'exerce à l’hôpital Haut-Lévêque, à Pessac, où on voit notamment des patients atteints de cette pathologie avec des maladies respiratoires avancées. Par ailleurs, côté recherche, je m'intéresse plutôt à l’atteinte distale du poumon et donc à la partie alvéolaire qu’on appelle emphysème.
CRCTB, Plateforme Technologique d'Innovation Biomédicale - Crédits photo : Clémence Faure, département STS, université de Bordeaux
- La BPCO est encore peu connue du grand public. Comment définiriez-vous cette maladie ?
MZ : La bronchopneumopathie chronique obstructive, ou BPCO, est une maladie respiratoire chronique très fréquente mais encore largement sous-diagnostiquée. On estime qu’elle touche environ 10 % des personnes de plus de 40 ans et qu'un tiers seulement des personnes atteintes se savent malades.
C’est une maladie qui est principalement liée au tabagisme, à 80%, mais pas uniquement. D’autres facteurs environnementaux peuvent intervenir : la pollution atmosphérique, les expositions professionnelles à des poussières ou des fumées, certaines infections respiratoires sévères dans l’enfance comme l'asthme, ou encore des événements précoces comme la prématurité.
La maladie provoque une inflammation chronique des voies aériennes et une destruction progressive du tissu pulmonaire. Les bronches se rétrécissent, perdent de leur élasticité et les échanges gazeux deviennent moins efficaces. Cela entraîne un essoufflement progressif, d’abord à l’effort puis parfois au repos, une toux chronique et des expectorations. Au niveau des alvéoles pulmonaires, on peut observer ce qu’on appelle un emphysème : les petites structures du poumon responsables des échanges d’oxygène se détruisent progressivement. Le poumon devient moins efficace pour oxygéner le sang.
PH : La BPCO est une maladie particulièrement invalidante qui réduit fortement la qualité de vie. Les patients ont de plus en plus de difficultés à réaliser des gestes simples : monter des escaliers, marcher longtemps, porter des charges, parfois même s’habiller ou se laver dans les formes les plus sévères.
Et ce qui est important, c’est que la BPCO ne touche pas uniquement les poumons. On sait aujourd’hui qu’il s’agit d’une maladie systémique avec de nombreuses comorbidités : atteintes cardiovasculaires, musculaires, métaboliques ou encore anxiété et dépression. On parle d'ailleurs désormais de « multimorbidité » dans le sens où ce n’est pas simplement une maladie pulmonaire qui aurait des répercussions secondaires sur les autres organes. En réalité, tous les processus évoqués par Maëva — les événements survenant dès l’enfance, les prédispositions génétiques, l’exposition aux facteurs environnementaux ou encore le tabagisme — entraînent en parallèle des atteintes d’autres organes, comme les vaisseaux, le cerveau, possiblement le système endocrinien, mais aussi les muscles squelettiques.
Ainsi, dans mon domaine, nous travaillons, par exemple, sur la fonte musculaire, donc une atrophie du muscle squelettique, qu’on appelle sarcopénie ou cachexie, liée à la BPCO. Cela ne touche pas tous les patients mais plutôt un cinquième à un quart d'entre eux ce qui reste tout de même non négligeable. D'autant que cette atteinte musculaire aggrave énormément le pronostic. Les patients perdent en autonomie, bougent moins, récupèrent moins bien après les exacerbations* et leur mortalité augmente fortement.
* Les exacerbations sont des aggravations aiguës et soudaines de la maladie qui se traduisent par une augmentation brutale de l’essoufflement, une toux plus importante ou encore une plus forte production de sécrétions.
- Pourquoi est-elle si peu diagnostiquée ?
MZ : Parce que beaucoup de patients banalisent leurs symptômes. Ils pensent que tousser ou être essoufflé est « normal » lorsqu’on fume ou lorsqu’on vieillit. Or, certains patients découvrent leur maladie uniquement lors d’une hospitalisation pour une exacerbation sévère. C’est un vrai problème de santé publique.
- Aujourd’hui, existe-t-il des traitements curatifs ?
MZ : Non. Les traitements actuels sont essentiellement symptomatiques. On utilise des bronchodilatateurs pour améliorer la respiration et réduire les exacerbations. Mais il n’existe pas encore de traitement permettant de guérir la maladie.
PH : Dans les traitements symptomatiques existants, on a quand même une arme particulièrement efficace : la réhabilitation respiratoire. C'est un programme de réentraînement à l'effort. Il associe activité physique adaptée, prise en charge nutritionnelle, soutien psychologique et parfois accompagnement social. Les médecins doivent coordonner aussi toutes les atteintes liées à la maladie qu'elles soient cardiovasculaires, musculaires ou pulmonaires. Ce traitement a un énorme bénéficie sur la prise en charge thérapeutique des malades. La réhabilitation respiratoire nécessite par contre une participation active du patient, mais aussi des structures adaptées et des équipes formées. En France, moins de 10 % des patients atteints de BPCO en bénéficient, alors même qu’il s’agit de l’une des prises en charge les plus efficaces.
- Pourquoi ?
MZ : Contrairement à une idée reçue, le principal problème n’est pas le manque de centres. Des travaux menés avec des associations de patients montrent que les freins sont surtout très concrets : l’éloignement géographique, les contraintes professionnelles ou familiales, et le temps que demande la réhabilitation. Pour être réellement efficace, la réhabilitation respiratoire nécessite plusieurs séances par semaine, souvent longues. Beaucoup de patients vivent également dans des situations sociales plus précaires que la moyenne et rencontrent des difficultés logistiques importantes : organiser les transports, parcourir parfois plusieurs dizaines de kilomètres, ou simplement pouvoir se rendre disponibles régulièrement.
Dans ce contexte, une nouvelle génération de traitements est en train d’arriver ce qui s'avère être un tournant majeur dans la prise en charge thérapeutique de la maladie. Alors que pendant très longtemps, les traitements se limitaient, comme nous l'évoquions, majoritairement aux bronchodilatateurs, aujourd’hui, des biothérapies utilisées dans l’asthme commencent à obtenir des autorisations dans certaines formes sévères de BPCO.
- De quels traitements parle-t-on ?
MZ : Ces traitements ont d’abord été développés pour l’asthme sévère et certaines maladies inflammatoires comme la dermatite atopique. Ils ciblent des mécanismes inflammatoires très précis, notamment l’inflammation dite « de type 2 ». Aujourd’hui, plusieurs de ces molécules commencent à arriver dans le traitement la BPCO sévère.
Le dupilumab, par exemple, est le premier à avoir obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) et un remboursement en France début 2026 pour certains patients atteints de BPCO. D’autres traitements suivent, comme le mépolizumab, et de nouvelles molécules très prometteuses sont actuellement en cours d’évaluation. Parmi elles, certaines ciblent l’interleukine 33 dite IL-33, une molécule libérée très tôt lors des agressions de l’épithélium pulmonaire, par exemple à cause du tabac ou d’infections virales. Les premiers résultats semblent particulièrement encourageants.
- Ces traitements concernent tous les patients atteints de BPCO ?
MZ : Non, uniquement les formes les plus sévères : des patients qui continuent à faire des exacerbations fréquentes malgré les traitements classiques, la réhabilitation respiratoire et l’arrêt du tabac. Cela représente une minorité de patients — environ 10 à 15 % — mais ce sont aussi les plus fragiles et ceux qui nécessitent le plus d’hospitalisations.
- Comment ces traitements sont-ils administrés ?
MZ : Ce sont des anticorps monoclonaux injectés par voie sous-cutanée, généralement toutes les deux à quatre semaines. Les dispositifs sont assez simples d’utilisation : beaucoup de patients peuvent réaliser eux-mêmes les injections grâce à des stylos auto-injectables comme pour l'insuline dans le diabète. Globalement, ces traitements sont bien tolérés et les effets secondaires restent limités au regard du bénéfice potentiel. Par contre, leur coût est important, autour de 1 000 à 1 200 euros par mois selon les molécules. Mais il faut aussi le mettre en perspective avec le coût des hospitalisations répétées liées aux exacerbations sévères. Si on parvient à identifier les patients qui répondraient bien et à leur proposer le traitement le plus adapté, cela peut finalement être bénéfique à la fois pour les patients et pour le système de santé.
- C’est là qu’intervient votre projet sur les organoïdes ?
ID : Exactement. L’intérêt du projet MICROCOSM est qu’il s’inscrit dans un contexte particulièrement favorable. D’un côté, de nouvelles biothérapies arrivent enfin dans la prise en charge de la BPCO. De l’autre, les technologies des organoïdes et des organes-sur-puce ont énormément progressé ces dernières années.
Le PEPR MED-OOC, dans lequel s'inscrit notre projet, est justement dédié à ces nouvelles approches.
- Avant de poursuivre, pouvez-vous nous expliquer ce que sont les organes-sur-puce et les organoïdes ?
ID : Un organe-sur-puce est un dispositif miniaturisé dans lequel on cultive des cellules afin de reproduire certaines fonctions d’un organe humain. Grâce à de minuscules canaux, on peut faire circuler de l’air ou des fluides pour recréer un environnement très proche des conditions physiologiques.
Le premier modèle emblématique a été le « poumon-sur-puce », publié en 2010 dans la revue Science. Il reproduisait la membrane alvéolo-capillaire du poumon, c’est-à-dire l’interface entre l’air et les vaisseaux sanguins où se font les échanges gazeux.
Les organoïdes reposent sur une autre approche. Ils sont créés à partir de cellules souches capables de s’autoorganiser pour reformer une structure proche d’un organe, à la fois dans son architecture et dans certaines de ses fonctions.
Aujourd’hui, l’une des approches prometteuses est de combiner ces deux technologies. En intégrant les organoïdes dans des systèmes microfluidiques, on peut améliorer leur organisation, les perfuser et créer des modèles plus proches du fonctionnement réel des tissus humains.
Coupe longitudinale d’un bronchioïde, après marquage des noyaux (en blanc), du mucus (en magenta) et des cils (en cyan). Crédits image : Elise Maurat
Dans cette perspective, l’objectif de MICROCOSM est de développer des modèles de poumon-sur-puce et de muscle-sur-puce afin de tester directement les effets des nouvelles biothérapies sur des organoïdes préparés à partir de cellules des patients atteints de BPCO. C’est particulièrement intéressant parce que comme de nouveaux traitements arrivent en parallèle, nous voulons utiliser ces modèles pour prédire la réponse individuelle à ces traitements et évaluer leurs effets potentiels sur d’autres organes, notamment le muscle, qui est donc, comme Pauline le mentionnait, fortement touché chez certains patients atteints par cette pathologie.
Nous disposons déjà de preuves de concept dans la littérature, notamment dans des maladies comme la mucoviscidose, où les organoïdes ont permis de prédire la réponse de certains patients à des traitements ciblés. En revanche, dans la BPCO et pour les biothérapies, il existe encore très peu de données. La BPCO est une maladie beaucoup plus complexe, avec de nombreux mécanismes impliqués et des atteintes qui concernent plusieurs organes. L’objectif de notre projet n’est donc pas de reproduire parfaitement toute la maladie, mais plutôt certains phénomènes clés, notamment l’inflammation liée aux exacerbations. Eloïse Latouille et Elise Maurat, respectivement assistante ingénieure et ingénieure d’étude dans notre équipe, ont été d’une grande aide pour effectuer les expériences préliminaires soutenant la faisabilité du projet.
- Concrètement, comment reproduisez-vous la maladie dans ces modèles ?
ID : L’un des grands avantages du projet est que nous travaillons directement à partir de cellules issues de patients atteints de BPCO, grâce aux cohortes cliniques et aux prélèvements réalisés au CHU. Ces cellules conservent certaines caractéristiques de la maladie. Nous allons notamment reproduire in vitro des processus biologiques ayant lieu au moment des exacerbations pour observer comment les tissus réagissent et si les biothérapies permettent de limiter cette inflammation.
PH : Pour le muscle, nous utilisons des puces capables de mesurer directement la fonction musculaire. Les cellules sont ensemencées dans une « chambre » contenant deux petits piliers flexibles et stimulées électriquement pour provoquer leur contraction. Cela nous permet d’évaluer si le muscle se contracte plus ou moins efficacement avant et après traitement, mais aussi d’observer d’éventuels phénomènes de fonte musculaire grâce à l’imagerie.
- Comment obtenez-vous les cellules souches ?
PH : Pour le muscle, nous réalisons des microbiopsies musculaires au sein de nos cohortes de patients BPCO. Ces microbiopsies ont l'avantage de préserver au maximum ces patients qui sont particulièrement fragilisés musculairement. Elles se réalisent au niveau de la cuisse grâce à une technique mini-invasive utilisant une aiguille spécifique appelée aiguille de Bergström. Cela permet d’obtenir suffisamment de tissu pour cultiver les cellules tout en limitant au maximum l’inconfort pour les patients, qui peuvent remarcher rapidement après le prélèvement. On a aussi une cohorte de sujets non BPCO chez qui nous faisons également des prélèvements musculaires (récupérés cette fois ci en tant que déchets opératoires) pour avoir nos cellules contrôle.
MZ : Pour le poumon, nous utilisons des prélèvements obtenus par fibroscopie bronchique et lavage broncho-alvéolaire. On injecte du sérum physiologique dans les bronches puis on récupère une partie du liquide contenant des cellules pulmonaires. Même si cela reste un examen médical, il est beaucoup moins invasif qu’une chirurgie et se déroule dans un cadre très sécurisé sous anesthésie générale le plus souvent pour les patients BPCO.
Obtention des cellules dérivées de patients atteints de BPCO dans le projet MICROCOSM. Illustration fournie par l'équipe.
- Qu’est-ce qui vous a donné envie de candidater à cet appel à projets du PEPR MED-OOC ?
ID : Au-delà du fait que, comme nous l'évoquions, le contexte scientifique était particulièrement favorable, nous travaillions déjà depuis longtemps sur ces questions, avec des collaborations solides entre cliniciens, biologistes et ingénieurs. Nous étions donc vraiment légitimes à candidater à cet appel à projets qui représentait donc une opportunité naturelle pour structurer et accélérer ces recherches.
PH : Le projet repose aussi sur un écosystème très fort à Bordeaux. Nous travaillons avec plusieurs partenaires académiques et hospitaliers, notamment le CHU, le centre d’investigation clinique qui est quasiment dévolu aux maladies bronchiques, et des équipes du CEA côté technologie. On peut citer aussi l'AP-HP et plus précisément l'équipe de Laurent Boyer à Créteil, avec qui viennent de démarrer des projets collaboratifs financés via l'ANR. Cette proximité entre médecins, chercheurs et ingénieurs est essentielle pour faire avancer une médecine réellement personnalisée sur ce domaine.
MZ : Nous avons d'ailleurs une pensée pour Isabelle Pellegrin qui était coordinatrice du Centre médical de Ressources Biologiques - Bordeaux Biothèques Santé (CRB-BBS) au CHU et qui est décédée en avril dernier. Nous l'avions contactée au moment du montage de MICROCOSM parce que nous avions pour projet de collaborer sur ces thématiques.
- Vous insistez aussi beaucoup sur la dimension interdisciplinaire du projet et plus largement de la recherche sur les organoïdes et organes-sur-puce. Avec notamment l'équipe de Julie Déchanet, chercheure CNRS à Immunoconcept, et elle aussi lauréate de l'AAP PEPR MED-OOC, vous avez d'ailleurs pour ambition de monter une communauté pluridisciplinaire sur ces enjeux. Pouvez-vous nous en dire plus ?
ID : Oui, tout à fait. Avec Julie Déchanet, qui porte au sein du PEPR le projet AUGMENT qui a pour objectif de développer un intestin sur puce de nouvelle génération destiné à mieux comprendre la réponse de notre organisme aux infections, nous partageons une même volonté : structurer une véritable communauté autour des organoïdes et des organes-sur-puce.
Cette dynamique s'est d'ailleurs lancée à l'initiative de Julie qui nous a contactées suite aux résultats de l'appel. Cela a été d'abord une surprise pour nous et une grande satisfaction d'apprendre que sur les neuf lauréats de l'AAP MED-OOC, deux étaient des équipes de Bordeaux.
En s'y intéressant, on s'est rendu compte qu’il existe déjà énormément de compétences sur le site bordelais et dans des disciplines très différentes — biologie, microfluidique, physique, chimie, ingénierie ou médecine — mais que ces acteurs ne sont pas toujours suffisamment connectés et visibles à l’échelle nationale.
L’idée est donc de créer des passerelles entre ces disciplines, d’identifier les talents, les expertises, les compétences, les plateformes et les équipements existants, et de favoriser les échanges et les collaborations entre chercheurs, cliniciens et ingénieurs du site.
MZ : Ces technologies nécessitent des compétences extrêmement variées. Il faut des médecins pour comprendre la maladie et recruter les patients, des biologistes pour travailler sur les cellules, mais aussi des ingénieurs et des spécialistes de microfluidique pour concevoir les puces.
L’objectif est vraiment de créer un écosystème scientifique commun capable de faire émerger des projets de médecine personnalisée à grande échelle.
- Pour conclure, avez-vous une anecdote à nous partager ?
MZ : Nous sommes toutes passées par Nancy ! En plus en discutant, on s’est rendu compte un jour qu’Isabelle et moi avons grandi quasiment au même endroit.
ID : Et puis il y a plein de petites coïncidences assez drôles entre nous trois, jusque dans les prénoms de nos enfants.
PH : Avec tous ces petits points communs c'est comme si les planètes s'étaient alignées pour qu’on travaille ensemble un jour !
Crédits des photos utilisées : Une, PTIB et photo de conclusion - Clémence Faure, département STS, université de Bordeaux | Photos de patients : plateforme pexels | Isabelle Dupin au microscope : Gautier Dufau
Interview réalisée par Claudine Boiziau et Clémence Faure, GT communication, département STS